徐尚德Shang-Te Danny Hsu

解析冠狀病毒棘蛋白分子結構 協助中和抗體研發

冠狀病毒表面棘蛋白是辨識及感染宿主細胞的金鑰，透過棘蛋白與特定宿主表面分子的結合，冠狀病毒方能進入細胞體內進行複製。我在 2018 年參與中央研究院冷凍電子顯微鏡設施建置的同時，與臺大獸醫系張惠雯教授及中研院生化所邱繼輝博士合作，建立了高解析度的第一型貓傳染性腹膜炎病毒棘蛋白分子模型。利用質譜分析技術鑑定棘蛋白表面複雜的轉譯後修飾醣化構造，配合分子模擬，鉅細靡遺地將棘蛋白表面所覆蓋的醣衣原子分子構型一一呈現，為本研究工作的亮點。

該成果於 2020 年初發表於《美國科學院刊》時，正值 COVID-19 疫情蔓延全球，我隨即與中研院細生所吳漢忠博士團隊合作，建立新冠病毒高度關切 Alpha 突變株（又稱為英國突變株 B.1.1.7）表面棘蛋白一系列三維分子立體結構模型。首先發現在宿主受器蛋白 ACE2 辨識結構域（RBD）上的 N501Y 突變與 ACE2 產生額外的π-π 交互作用加強 ACE2 結合能力，說明 Alpha 突變株如何增強傳染能力。透過比較不同 RBD 開闔狀態的棘蛋白分子結構，發現 Alpha 突變株特有的 A570D 突變扮演類似垃圾桶踏板的分子開關，調控 RBD 上下開闔及 ACE2 辨識能力。

最後透過建立棘蛋白與兩株新冠病毒中和抗體所組成的抗體雞尾酒錯合分子模型，闡述這兩株單株抗體如何避免 N501Y 所導致的免疫逃脫問題，並結合偽病毒細胞感染實驗驗證這些中和抗體廣效抑制不同新冠病毒突變株感染宿主的能力。該研究工作除發表在生物物理頂尖期刊《自然、結構與分子生物》外，也提供關鍵結構資訊作為廣效中和抗體後續研發應用的重要依據，期望對於國民健康醫療有所貢獻。