徐立中Li-Chung Hsu

研究發炎反應的調控機制 有助於研發新型治療方式

一旦異物入侵或組織受傷，體內的先天免疫系統 (Innate Immunity) 立即啟動一系列的訊息傳遞和發炎反應來清除病原菌和修復組織，同時調控 Adaptive immunity 的啟動，然而失衡的發炎反應與許多人類疾病有關，包括敗血病、自體免疫、癌症、糖尿病等，因此先天免疫系統需要被精準調控。我的實驗室特別著重於探討 Toll-like receptor (TLR) 和 NOD-like receptor 引發的發炎反應之調控。

我們透過資料庫搜尋及蛋白體分析，發現數個可能分子參與這兩類受體引發的發炎反應，且進一步發現 E3 ubiquitin ligase ZNRF1 會在 TLR4 活化後，快速結合並降解細胞膜中 caveolae 的主成分 Caveolin-1 蛋白量，因而增加轉錄因子 NF-κB 進入細胞核及抑制 CREB 的轉錄活性，進而增加促發炎因子及減少抗發炎因子 IL-10 之生合成，使宿主細胞能快速進入促發炎狀況，以抵禦細菌感染，而 ZNRF1 剔除小鼠在兩個敗血症的動物模式，因其發炎反應較輕微，而有較佳的存活率，因此本研究發現一個新的調控 TLR4 訊息傳遞的詳細機轉。

除此之外，我們也發現 ZNRF1 會影響 EGFR 降解，ZNRF1 藉由泛素化 EGFR，進而促進 EGFR 從胞內體轉移到溶酶體降解，以終止 EGFR 訊息傳遞，EGFR 訊息傳遞失調已知與癌症和發炎性疾病有關，此研究成果可能有助於設計新的治療這些疾病的方式。

另，我們也發現 TLR4 活化會引發 RNA 3'- 端修飾酶 TUT7 的合成，TUT7 反過來調控一些特定 TLR4 引發細胞激素(cytokine) mRNA 穩定，進而調節 TLRs 引發發炎反應，TUT7 是藉由結合特定 mRNA 以轉移數個 uridine 到 mRNA 3' 尾端來標示 mRNA 進行降解，以達到快速調控 TLR4 引發細胞激素的蛋白量，因為 TUT7 調控一些參與許多發炎性疾病的細胞激素，因此 TUT7 可能可以成為治療這些疾病的標靶。