莊懷佳 Huai-Chia Chuang

以多重體學 研究自體免疫發炎疾病致病機轉

自體免疫疾病為重大傷病之第三名，我們研究全身性紅斑狼瘡(SLE)致病機轉。我們在《Nature Immunology》 (2011)、《Science Advances》 (2018)之論文，突破性地發現：人體中蛋白激酶GLK(又名MAP4K3)在T淋巴細胞過度產生，誘發AhR-RORγt複合體，並專一性地促使發炎細胞激素IL-17A產生，造成自體免疫疾病。然而，GLK過量表現之成因，多年來仍懸而未解。我們以深度NGS定序分析臨床檢體，發現高達39% SLE病患帶有GLK基因變異，造成GLK量增。我們更發現MKRN4並非「假基因」，而實為降解GLK蛋白質之泛素酶。綜上，定期追蹤GLK基因變異，可望提早診斷、治療SLE，研究發表於《Annals of the Rheumatic Diseases》 (2022)。針對抑制GLK來治療自體免疫疾病的方式，已獲多國專利。此外，我們證實上皮細胞中GLK增加而穩定ACE2蛋白為新冠病毒快速感染之關鍵，發表於《EMBO Molecular Medicine》(2022)。

我們也運用胞外小體膜蛋白陣列、蛋白質體學，分析SLE病患的T淋巴細胞，發現帶有ECP或是BPI的胞外小體(exosomes)，是自體免疫的致病關鍵，發表在《Theranostics》 (2021)以及《Arthritis & Rheumatology》 (2022)。此外，以轉錄體學分析，發現嶄新的基因UHRF1P並非假基因，乃是造成自體免疫疾病之蛋白質，發表在《Journal of Autoimmunity》 (2024)。

另，我們證實去磷酸酶DUSP8抑制Pur-α之負調控功能，造成發炎細胞激素IL-9大量產生。研究證實DUSP8為氣喘及乾癬患者之嶄新的生物標記與治療標靶，發表於《Journal of Clinical Investigation》 (2023)。

代謝疾病方面，我們的《Nature Communications 》(2014) 論文翻轉亞洲區第二型糖尿病(T2D)致病機制，指出「發炎性Th17淋巴細胞」數量上升，以及「MAP4K4基因甲基化」增加，會引發T2D，可望設計為早期偵測非肥胖型T2D之生物標記。獲邀於《Journal of Biomedical Science》 (2017)，針對亞洲盛行非肥胖型T2D致病機制之突破性見解發表評論。在在顯示此研究之重要性與前瞻性。