林曉青 Hsiao-Ching Lin

解析天然物生合成的新酶功能與分子創新策略

我的研究運用有機化學、合成生物學與化學生物學技術，探索天然物生物合成中全新的酶功能與機制，並揭示透過串聯反應(cascade reactions)與氧化環化(oxidative cyclization)形成新型分子內鍵的策略。天然物在化學與藥物開發中扮演關鍵角色，其多樣的結構骨架為新藥開發提供重要化學先導物。在生物合成中，酶促環化(enzymatic cyclization)可將線性前驅物轉化為環化產物，增強結構剛性與生物活性。其中，串聯反應與氧化環化是影響天然物結構變化的關鍵機制之一。我與研究團隊的成果涵蓋多種來自醫藥與農業相關微生物的萜類與生物鹼生物合成研究，包括：(1)萜類(‒)-antrocin、α-bisabolenes和conidiogenones，(2)生物鹼arizonamides和fischerazines。

(1) 萜類生物合成：萜類是最具結構多樣性的天然物家族，其合成依賴萜類合成酶(terpene synthases，TPSs)，透過多步驟環化串聯反應生成複雜骨架。我們首次發現兩類非典型TPS，包括類鹵酸去鹵酶(HAD-like)萜類環化酶及膜內UbiA型TPSs，能催化多樣化的萜類結構。此外，鑑定出新型細胞色素P450 (C–H活化)及α,β-水解酶(Michael加成反應)等修飾酶，豐富了萜類衍生物的化學多樣性。

(2) 哌嗪類(piperazine)生物鹼合成：我們首次解析真菌Neosartorya fischeri及Penicillium arizonense中哌嗪類生物鹼的生物合成途徑，並鑑定兩種關鍵酶—非血基質鐵氧化酶與細胞色素P450，參與氧化環化與環系重建，生成全新化學骨架，並探討其酶催化機制。

上述研究成果提供真菌天然物生物合成的新見解，創新運用酶催化策略，並透過環化反應構建複雜化學結構。開發的新型酶與催化功能，不僅提升生物合成基因預測的精準性，亦加速化學先導化合物在醫藥應用與製程開發的進展。