黃尉倫 Wei-Lun Hwang

解碼大腸直腸癌幹細胞 促進抗癌治療策略發展

大腸直腸癌是國內常見的惡性腫瘤之一。手術並配合放射、化學、標靶治療及免疫療法是主要的治療方式，癌幹細胞是造成腫瘤復發與轉移的重要關鍵。然而，如何分離大腸直腸癌幹細胞是我們早期研究的瓶頸。於 2011 年，我們成功從大腸直腸癌檢體中分離出腸癌幹細胞並發現轉錄抑制子 Snail 可以活化趨化激素IL-8，來維持胚胎幹細胞基因表現。此研究得到臨床醫學領導期刊 Gastroenterology 的認同並發表研究成果。

透過次世代定序，我們提出 miRNA-146a-5p 在腸癌細胞分裂時的分布，可調控癌幹細胞的非對稱分裂及分化。此研究在細胞生物學上證明 RNA 具有非對稱分布現象，並說明微型 RNA 可藉由維持腸癌幹細胞的對稱性分裂來提高癌幹細胞母群。本研究受非對稱細胞分裂專家 Claudia Petritsch 以標題 A microRNA-operated switch of asymmetric-to-symmetric cancer stem cell divisions 在 Nature Cell Biology 期刊撰寫 News and Views，顯示此研究對細胞生物學的突破。

腫瘤微環境是影響腫瘤轉移的外在因子，而腸癌幹細胞如何形成其特有的腫瘤微環境仍不清楚。接續，我們發現腸癌幹細胞可以活化 RAB27B 表現，進而釋放癌幹細胞外吐小體來傳遞 miR-146a-5p，並且誘導腫瘤細胞的幹細胞特性。大腸直腸癌病患之血清 Exosomal miR-146a-5p 多寡更與腫瘤浸潤之嗜中性球呈正相關。在小鼠腫瘤模式中，腸癌幹細胞外吐小體可以教育嗜中性球增值並產生免疫抑制特性來造成腫瘤惡化。在所構築之免疫抑性腫瘤微環境中，腸癌幹細胞更透過 miR-210-Stathmin1 來降低其細胞質彈性，讓軟化的腸癌幹細胞的得以進行局部進犯，促使腫瘤轉移。藉由了解大腸直腸癌幹細胞的生物特性，我們期許抗癌幹細胞治療策略在臨床醫學的應用。