詹迺立 Nei-Li Chan

解析蛋白質立體結構 瞭解結構與生物功能關聯

在大學期間，我曾先後於動物系游復熙教授主持的分子生物學研究室，以及化學系林萬寅教授主持的分析化學暨酵素動力學研究室，從事有關 UV 引發 DNA 損傷之修復與金屬離子淬滅胺基酸螢光的研究，初窺生化與分子生物研究的挑戰與樂趣。

1993 年 6 月預官役退伍後，7 月底進入美國愛荷華大學醫學院生化系博士班、接受 Arthur Arnone 教授的指導，學習蛋白質 X─射線結晶學與結構生物學，博士論文研究的主要貢獻有二：(1) 闡明血紅蛋白如何藉由四級結構之變化、以調控其 β 次單元第 93 號半胱氨酸對一氧化氮的親合力； (2) 確立了血紅蛋白 β 次單元第 37 號色胺酸為參與異位調控作用的關鍵胺基酸。1998 年底取得博士學位後，加入美國猶他大學醫學院生化系 Christopher Hill 教授的團隊，開始使用同步輻射光源搭配硒原子標定的蛋白晶體進行結構解析，此經歷奠定本人繼續從事結構生物研究的基礎。

2001 年返國後，我選定以兼具生物及醫學重要性的第二型拓撲酶作為主要的研究題材，並先後發 表了細菌拓撲酶 IV 與 DNA 螺旋酶二者羧基端功能區、人類第二型拓撲酶與 DNA 和數種抗癌藥物形成之三重複合體的晶體結構，以及此酵素處於過渡態之構形。這些結構訊息開啟了我們對於第二型拓撲酶的催化機制及其與藥物交互作用模式的新思維，也為後續的藥物研發奠定基礎。

我們目前正致力於新一代抗癌藥物與抗生素的開發，並嘗試藉由冷凍電子顯微鏡，進一步了解第二型拓撲酶和各類參與 DNA 代謝之相關活性，如複製酶、轉錄酶等分子機組之間的交互作用。我們也積極投入以結構為導向之酵素工程，以開發新穎的酵素反應活性。